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  • 2024.01.16.Tue

    2023年12月の最新新着情報  NMN機能性食品開発協会 橋本圭司

    2023年12月の最新新着情報  NMN機能性食品開発協会 橋本圭司

    12月では以下の最新情報をご紹介します。米国におけるNMNの状況に関して、食品会社等から協会に意見を求めてこられる事もあり、最新記事がありましたのでご紹介します(その他参考資料1)。協会としては、下記米国の状況に関わらず、品質の良いNMNサプリメントを日本のメーカーから出し続ける事が、市場の成長に繋がると考えています。高齢社会における健康寿命増進は、医療費の高騰を抑えるため重要であり、NMNが気軽に手にとれる環境を作ることは、それに対して有効な手立てに成りうるものです。また、米国においても、記事中にあるように別成分で同様の事例が起こり、訴訟が出された結果サプリメントとして販売が認められた事例があるため、まだ不確定要素が多いと考えています。記事を要約すると以下の通りです。米国食品医薬品局(FDA)は、2022年10月に、抗老化サプリメントとして人気のあるNMN(ニコチンアミドモノヌクレオチド)を新薬として調査中であるとして、食品やサプリメントとしての販売を禁止しました。この決定は、NMNの利用者やサプリメント業界に衝撃を与えました。多くの人々は、FDAの方針が科学的根拠に基づいていないと考えています。一部の専門家や団体は、FDAの決定に対して訴訟を起こす可能性を示唆しています。今月の主なトピックスは以下の通りです。・ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)と、寒天の主成分であるアガロースから生成されるネオアガロオリゴ糖(NAOS)の共同治療をすることで、マウスの認知機能の低下を、それぞれ単独で投与するよりも効果的に軽減させました。以下研究の詳細です。1.本研究ではニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)と、寒天の主成分であるアガロースから生成されるネオアガロオリゴ糖(NAOS)の共同治療をすることで、マウスの認知機能の低下を、それぞれ単独で投与するよりも効果的に軽減させました。また、ミトコンドリアのダイナミクスを促進し、脳内のミトコンドリア融合タンパク質の発現を増加させました。脳の炎症遺伝子活性化も抑制することが観察されました。これらの結果から、NMNとNAOSの組み合わせは、ミトコンドリア機能の調節を通じて認知機能の低下を改善する可能性があることが示唆されています。 表題:Co-treatment of nicotinamide mononucleotide and neoagarooligosaccharide mitigates aging-induced cognitive impairment by promoting mitochondrial dynamics<対象>マウス<引用>Tao Li, Yanxiao Li, Qiaojuan Yan, Zhengqiang Jiang, Shaoqing Yang, Co-treatment of nicotinamide mononucleotide and neoagarooligosaccharide mitigates aging-induced cognitive impairment by promoting mitochondrial dynamics, Journal of Functional Foods, Volume 112, 2024, 105922, ISSN 1756-4646, https://doi.org/10.1016/j.jff.2023.105922.<URL>https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464623005224#b0125――以下、研究、トピックの詳細(翻訳)――<研究>1.Co-treatment of nicotinamide mononucleotide and neoagarooligosaccharide mitigates aging-induced cognitive impairment by promoting mitochondrial dynamics要旨ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)とネオアガロオリゴ糖(NAOS)のミトコンドリア機能障害、下流のアポトーシス、炎症に対する相乗効果を、老化促進マウスprone 8(SAMP8)マウスとH2O2誘導ヒト肺線維芽細胞(MRC-5)の両方で評価した。NMNとNAOSの共投与は、受動的回避試験とモリス水迷路試験における学習・記憶障害を効果的に改善した。MNNとNAOSの補充は、SAMP8マウスの脳において、OPA1(37.4%)とミトフシン2(99.7%)を含むミトコンドリア融合タンパク質の発現レベルを増加させた。さらに、NMNとNAOSの共投与は、SAMP8マウスとH2O2誘導MRC-5細胞の両方で、Baxとカスパーゼ3のタンパク質発現レベルの低下、P53/P21/P16経路のダウンレギュレーションによって示されるように、細胞のアポトーシスを有意に阻害した。同時に、NAOSと組み合わせたNMNの食事介入は、TLR4/MyD88/NF-κB経路のダウンレギュレーションを介して炎症反応を抑制した。結論的に、NMNとNAOSの組み合わせの相乗効果は、ミトコンドリア機能障害を調節することによって認知障害を改善することができる。その他参考資料1.“Lawsuits Against FDA's NMN Ban Could Be ComingSoon”,https://healthnews.com/news/lawsuits-against-fdas-nmn-ban-could-be-coming-soon/
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  • 2023.12.11.Mon

    2023年11月の最新新着情報  NMN機能性食品開発協会 橋本圭司

    2023年11月の最新新着情報  NMN機能性食品開発協会 橋本圭司

      11月では以下の最新情報をご紹介します。 ①免疫不全動物における腫瘍形成細胞の必要条件の一つとしてマクロファージの老化状態を特定し、NMNを適用することで、マクロファージ老化誘導を抑制、腫瘍発生の抑制を抑えることを示唆する研究がリリースされました。②NMNをHIV-1における抗レトロウイルス併用療法(cART)と併用することで、白血球の一種であるCD4+ T細胞の活性化と増殖を調節することによってHIV-1治療を強化できる可能性があり、それによってCD4+ T細胞の回復と治療の全体的な有効性を改善できることを示す研究がリリースされました。③NMNが人間の腸内細菌に及ぼす影響と代謝過程についてについての研究がリリースされました。以下研究の詳細です。1.がん幹細胞説とは、腫瘍組織の中に正常な幹細胞と同様な幹細胞が存在し、それらが自己を複製する能力を持つとともに、少数存在するだけで元の腫瘍組織と同様の腫瘍を形成する能力をもつという仮説です。これに着目してされてきた臨床研究ではこれまで芳しい結果が得られていませんでした。 一方、最近では腫瘍と免疫の関係が示されてきていますが、免疫のない個体における腫瘍形成に関してはほとんど明らかになっていません。そこで本研究では腫瘍形成能を有する2種の細胞モデルを用意し、免疫不全マウスに適用したところ、腫瘍形成能に差が観測されました。この2種が腫瘍形成に関して作用特性を調べることにより、免疫不全動物における腫瘍形成能の要因を特定できるのではと仮説を立てて調べました。その結果、腫瘍形成を示した細胞モデルでは腫瘍周囲のマクロファージの老化様状態を誘導していることがわかりました。個の老化誘導因子を調べたところ、インターロイキン6であり、その結果老化したマクロファージは免疫抑制をするアルギナーゼ-1を産生しました。この老化様マクロファージは、老化細胞においてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)を使用することで知られるCD38を高発現していました。そのため、NAD+前駆体のNMNを適用したところ、マクロファージの老化が抑制され、免疫不全マウスモデルにおいて腫瘍の発生を抑制しました。表題:Tumor cell-induced macrophage senescence plays a pivotal role in tumor initiation followed by stable growth in immunocompetent condition<地域>日本・北海道大学<対象>in vitro、免疫不全腫瘍マウス<引用>Wada H, Otsuka R, Germeraad WTV, Murata T, Kondo T, Seino KI. Tumor cell-induced macrophage senescence plays a pivotal role in tumor initiation followed by stable growth in immunocompetent condition. J Immunother Cancer. 2023 Nov;11(11):e006677. doi: 10.1136/jitc-2023-006677. PMID: 37963635.<URL>https://jitc.bmj.com/content/11/11/e006677<注目ポイント>腫瘍形成の要因の一つの特定と、NMNが具体的な治療法としての可能性を示唆するものであり、癌治療戦略においても注目されるものとなります。2.HIV-1感染者の約30%は、抗レトロウイルス薬併用療法(cART)によってHIV-1ウイルス量が低下しても、CD4+ T細胞数が十分に回復しません。これはエイズや関連疾患のリスクを高めることに繋がります。ビタミンDやビタミンB3(ナイアシン)は、NADを増加させることで免疫調節に有効であり、CD4+ T細胞の回復に役立つことがこれまでの研究で示されており、NMNは、他の前駆体に比べて副作用が少なく、加齢関連の状態や感染やがんに対する免疫応答の改善に有望なエージェントとして注目されています。研究者たちは、HIV-1非感染者とHIV-1感染者から得られた末梢血単核球(PBMC)と主要なCD4+ T細胞を用いて、NMNの処理がHIV-1感染やウイルス再活性化に及ぼす影響を検討しました。結果として、NMNはHIV-1感染によるCD4+ T細胞の活性化と炎症性サイトカインの産生を抑制し、ウイルス再活性化を減少させました。また、NMNはヒト化マウスモデルにおいてもHIV-1感染に対する免疫応答を改善し、ウイルス量を低下させました。これらの発見は、NMNがHIV-1感染における免疫活性化の調節に重要な役割を果たすことを示唆し、CD4+ T細胞の回復や疾患進行の抑制に向けた新たな戦略を提供する可能性があります。表題:Nicotinamide mononucleotide impacts HIV-1 infection by modulating immune activation in T lymphocytes and humanized mice<地域>中国・香港大学<対象>HIV-1非感染者とHIV-1感染者から得られた末梢血単核球(PBMC)と主要なCD4+ T細胞、マウス<引用>Mo Y, Yue M, Yim LY, Zhou R, Yu C, Peng Q, Zhou Y, Luk TY, Lui GC, Huang H, Lim CYH, Wang H, Liu L, Sun H, Wang J, Song Y, Chen Z. Nicotinamide mononucleotide impacts HIV-1 infection by modulating immune activation in T lymphocytes and humanized mice. EBioMedicine. 2023 Nov 17;98:104877. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104877. Epub ahead of print. PMID: 37980794.<URL>https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00443-7/fulltext#%203.NMNは、人間の免疫や代謝に関係する多くの生化学的反応に関与しており、心血管系や神経系の疾患や老化に対する治療効果や予防効果が期待されています。また、NMNは、膵島機能の維持やインスリン分泌の改善にも作用し、糖尿病や肥満などの代謝性疾患の予防や治療にも有効です。しかし、NMNが人間の腸内細菌でどのように代謝されるかや、腸内細菌にどのような影響を与えるかは、まだ十分に解明されていません。そこで、この研究では、体外で唾液や胃腸の条件を模した消化モデルを用いて、NMNの消化特性を評価しました。さらに、人工的に腸内環境を再現した装置(BGR)に、糞便を接種し、NMNを発酵させることで、NMNが人間の腸内細菌に及ぼす調節機構と、腸内細菌の存在下でのNMNの代謝過程を解明しました。この研究の結果は、NMNが人間の腸内健康を改善する機能性栄養素としての基礎的な情報を提供するとともに、人間の腸内でのNMNの代謝過程についても新たな知見をもたらすものです。表題:In vitro digestion under simulated saliva, gastric and small intestinal conditions and fermentation of nicotinamide mononucleotide, and its effects on the gut microbiota<地域>中国・江蘇省農業科学院農業生物学・生殖資源生物工学研究所<対象>in vitro消化モデル等<引用>Zhaocheng Tang, Peng Bao, Xitie Ling, Zeyu Qiu, Baolong Zhang, Tingting Hao,In vitro digestion under simulated saliva, gastric and small intestinal conditions and fermentation of nicotinamide mononucleotide, and its effects on the gut microbiota,Food Research International,2023,113779,ISSN 0963-9969,https://doi.org/10.1016/j.foodres.2023.113779.<URL>https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0963996923013273 ――以下、研究、トピックの詳細(翻訳)―― <研究>1.Tumor cell-induced macrophage senescence plays a pivotal role in tumor initiation followed by stable growth in immunocompetent condition背景 がん幹細胞説は、生体内での腫瘍形成は、幹細胞性を有する特定の腫瘍形成細胞によってのみ駆動されると提唱している。しかし、腫瘍の幹細胞性を標的とする薬剤を試験するために行われた臨床試験では、これまで満足のいく結果は得られていない。最近の研究では、腫瘍における免疫の関与が明らかになった。しかし、免疫のない個体における腫瘍形成とそれに続く安定した増殖の要件は、ほとんど不明である。方法 このことを明らかにするために、我々は2つの同様に誘導された膠芽腫株、8Bと9Gを用いた。これらはいずれもp53欠損神経幹細胞に発癌性H-RasL61を過剰発現させることによって樹立された。1000個の細胞を用いた同所移植モデルの免疫不全動物では、両者とも腫瘍形成能を示した。一方、免疫不全動物では、8Bは同様の腫瘍形成能を示すが、9Gの腫瘍形成能は非常に低い。このことは、免疫不全動物では8B細胞が腫瘍形成細胞であることを示唆している。そこで、8Bと9Gの免疫細胞との相互作用特性の違いから、免疫不全動物における腫瘍形成能の要因を同定できるのではないかと考え、解析を行った。結果 9Gとは異なり、8B細胞は腫瘍周囲のマクロファージの老化様状態を誘導した。8B細胞によるマクロファージの老化誘導因子を調べたところ、インターロイキン6であった。このような老化様マクロファージは、T細胞応答性低下の一因として知られる免疫抑制分子アルギナーゼ-1を産生した。老化様マクロファージは、老化細胞におけるNAD不足に関連するニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)グリコヒドロラーゼであるCD38を高発現した。NAD前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)をin vitroで添加すると、マクロファージ老化様表現型の誘導が抑制され、アルギナーゼ-1の発現が抑制された。さらに、腫瘍接種後のNMNの外因性in vivo投与は、免疫不全マウス腫瘍モデルにおいて腫瘍の発生を抑制し、その後安定した増殖を示した。結論 我々は、免疫不全動物における腫瘍形成細胞の必要条件の1つを同定した。さらに、腫瘍発生細胞のごく初期段階で起こるマクロファージ老化様状態に対して、NMNを外部投与することで腫瘍増殖が抑制されることを示した。マクロファージ老化様状態によって形成される免疫抑制環境を標的としたこの治療法は、有望な新規がん治療戦略として期待される。<引用>Wada H, Otsuka R, Germeraad WTV, Murata T, Kondo T, Seino KI. Tumor cell-induced macrophage senescence plays a pivotal role in tumor initiation followed by stable growth in immunocompetent condition. J Immunother Cancer. 2023 Nov;11(11):e006677. doi: 10.1136/jitc-2023-006677. PMID: 37963635.2.Nicotinamide mononucleotide impacts HIV-1 infection by modulating immune activation in T lymphocytes and humanized mice背景HIV-1に関連した免疫活性化は、CD4+ T細胞の枯渇と後天性免疫不全症候群の発症を促進する。我々は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)補酵素の直接の前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)が、HIV-1感染時のCD4+ T細胞の調節に果たす役割を明らかにすることを目的とした。方法In vitro HIV-1感染細胞、再活性化患者由来細胞、およびHIV-1感染ヒト化マウスを含むCD4+ T細胞において、NMN処理下でHIV-1統合DNAまたは転写RNA、細胞内p24蛋白質、およびT細胞活性化マーカーを調べた。CD4+T細胞に対するNMNの効果を調べるために、RNA-seqおよびCyTOF解析が用いられた。所見我々は、NMNが細胞内NAD量を増加させ、その結果、感染CD4+ T細胞、特に活性化CD25+CD4+ T細胞におけるHIV-1 p24産生および増殖が抑制されることを見出した。NMNはまた、cART治療を受けたHIV-1感染者(PLWH)由来の再活性化した安静時CD4+ T細胞におけるCD25の発現を阻害した。HIV-1感染ヒト化マウスでは、CD4+ T細胞の頻度は、cARTまたはNMN単独と比較して、cARTとNMNの併用治療によって有意に再構成され、これはCD4+ T細胞の過活性化の抑制と相関していた。解釈我々の結果は、HIV-1感染中のCD4+ T細胞の活性化におけるNMNの抑制的役割を強調するものである。この結果は、PLWHにおけるcARTとの併用療法の可能性として、NMNの今後の臨床研究を保証するものである。<引用>Mo Y, Yue M, Yim LY, Zhou R, Yu C, Peng Q, Zhou Y, Luk TY, Lui GC, Huang H, Lim CYH, Wang H, Liu L, Sun H, Wang J, Song Y, Chen Z. Nicotinamide mononucleotide impacts HIV-1 infection by modulating immune activation in T lymphocytes and humanized mice. EBioMedicine. 2023 Nov 17;98:104877. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104877. Epub ahead of print. PMID: 37980794.3.In vitro digestion under simulated saliva, gastric and small intestinal conditions and fermentation of nicotinamide mononucleotide, and its effects on the gut microbiotaニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)はビタミンB3の誘導体であり、ヒトの体内で多くの代謝反応に重要な役割を果たし、免疫と代謝の両方に複雑に関連している。しかしながら、NMNの腸内代謝経路や、NMNと腸内細菌叢、SCFAsとの関係については、これまで不明な点が多かった。本研究では、唾液、胃、小腸の模擬環境におけるNMNの消化を調べるとともに、試験管内発酵モデルを用いてNMNとヒト腸内細菌叢との相互作用を探った。NMNは、ニコチンアミドリボース(NR)、ニコチンアミド(NAM)、リボースへと徐々に分解され、ナイアシン酸(NA)は微生物叢による加水分解と代謝により最終分解産物となった。NMNはヒトの腸内細菌叢によって摂取され、発酵速度は遅かった。ヒト腸内細菌がNMNを摂取した結果、プロピオン酸および酪酸の濃度は、ブランク対照群と比較してそれぞれ88%および23%増加し、有益な腸内細菌(ビフィドバクテリウム、ファスコラクトバクテリウム、フェーカリバクテリウム、アリスティペス)の増殖は著しく増加したが、いくつかの有害な細菌(Sutterella、Desulfovibrio、Pseudomonas)の増殖は激減した。これらの知見は、腸内におけるNMNの代謝過程を示すものであり、NMN、SCFAs、腸内細菌叢の関係を詳しく説明するものである。NMNは、腸内環境を改善するプレバイオティクスの可能性がある。<引用>Zhaocheng Tang, Peng Bao, Xitie Ling, Zeyu Qiu, Baolong Zhang, Tingting Hao,In vitro digestion under simulated saliva, gastric and small intestinal conditions and fermentation of nicotinamide mononucleotide, and its effects on the gut microbiota,Food Research International,2023,113779,ISSN 0963-9969, 
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  • 2023.11.03.Fri

    2023年10月の最新新着情報  NMN機能性食品開発協会 橋本圭司

    2023年10月の最新新着情報  NMN機能性食品開発協会 橋本圭司

    10月では以下の最新情報をご紹介します。① NMNがヒト骨細胞培養において老化促進細胞を減少させ、骨形成を促すことが示されました。また、骨粗鬆症モデルのマウスにNMNを注射すると骨量が増大することが確認されました。以下研究の詳細です。1.私たちの骨は年齢とともに骨量や骨密度が低下し、その結果骨折の原因となります。特に骨粗鬆症は現代において、悩まされている人も多く、改善するための方法が模索されています。本研究では、NMNは、老化によって増える骨を作る細胞の老化(セネッセンス)を減らし、骨を作る細胞の分化を促進することが人間の細胞培養で示されました。また、NMNは、骨粗しょう症のマウスモデルに注射すると、骨量が増加することが示された。その結果NMNは、骨粗しょう症の予防や治療に有効な候補薬となる可能性があると結論づけられています。表題:Nicotinamide Mononucleotide Alleviates Osteoblast Senescence Induction and Promotes Bone Healing in Osteoporotic Mice<地域>オーストラリア・シドニー大学<対象>ヒト細胞、骨粗鬆症マウス<引用>ZuFu Lu, Liting Jiang, Pooria Lesani, WenJie Zhang, Ning Li, Danyang Luo, Yusi Li, Yulin Ye, Ji Bian, Guocheng Wang, Colin R Dunstan, XinQuan Jiang, Hala Zreiqat, Nicotinamide Mononucleotide Alleviates Osteoblast Senescence Induction and Promotes Bone Healing in Osteoporotic Mice, The Journals of Gerontology: Series A, Volume 78, Issue 2, February 2023, Pages 186–194, https://doi.org/10.1093/gerona/glac175<URL>https://academic.oup.com/biomedgerontology/article-abstract/78/2/186/6678612?redirectedFrom=fulltext<注目ポイント>骨折の再生等、これまでも骨とNMNに着目した研究を取り上げてきました。本件ではヒト細胞とマウスを使い、作用機序含めて調べているため、今後の高齢社会における課題の一つである骨粗鬆症への対策としての可能性を示しています。――以下、研究、トピックの詳細(翻訳)――<研究>1. Nicotinamide Mononucleotide Alleviates Osteoblast Senescence Induction and Promotes Bone Healing in Osteoporotic Mice要約蓄積した老化細胞と闘い、高齢者の骨粗鬆症性骨折を治癒させることは、依然として重要な課題である。NAD+の前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)は、老化関連障害を緩和する優れた候補物質である。しかしながら、NMNが老化細胞の誘導を緩和し、骨粗鬆症性骨折の治癒を促進できるかどうかは不明である。ここで我々は、NMN投与がヒト初代骨芽細胞(HOBs)に対する腫瘍壊死因子α(TNF-α)の影響(老化細胞誘導、骨形成分化能の低下、細胞内NAD+およびNADHレベル)を部分的に逆転させることを示した。メカニズム的には、NMNはTNF-αによって誘導されたHOBのミトコンドリア機能障害を回復させ、それはミトコンドリア膜電位の上昇、反応性酸化種およびミトコンドリア量の減少によって証明された。NMNはまた、P62の発現をダウンレギュレートし、軽鎖3B-IIタンパク質の発現をアップレギュレートすることによって、マイトファジー活性を増加させる。さらに、HOBに対するNMNの細胞老化防止効果は、マイトファジー阻害剤(バフィロマイシンA1)によって軽減される。In vivoでは、NMNの補給は成長板における老化細胞の誘導を減衰させ、卵巣摘出マウスモデルにおける骨粗鬆症を部分的に予防し、骨粗鬆症マウスの骨治癒を促進した。我々は、NMNが高齢者の骨折治癒能力を高める新規かつ有望な治療候補となりうると結論付けた。<引用>ZuFu Lu, Liting Jiang, Pooria Lesani, WenJie Zhang, Ning Li, Danyang Luo, Yusi Li, Yulin Ye, Ji Bian, Guocheng Wang, Colin R Dunstan, XinQuan Jiang, Hala Zreiqat, Nicotinamide Mononucleotide Alleviates Osteoblast Senescence Induction and Promotes Bone Healing in Osteoporotic Mice, The Journals of Gerontology: Series A, Volume 78, Issue 2, February 2023, Pages 186–194, https://doi.org/10.1093/gerona/glac175
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  • 2023.10.02.Mon

    2023年9月の最新新着情報  NMN機能性食品開発協会 橋本圭司

    2023年9月の最新新着情報  NMN機能性食品開発協会 橋本圭司

    https://www.arnan.or.jp/2023年9月の最新新着情報  NMN機能性食品開発協会 橋本圭司9月では以下の最新情報をご紹介します。集英社新書にて米井嘉一先生著「若返りホルモン」という本にて、1ページ程度でしたがNMNが紹介されていました。DHEA(デヒドロエピアンドロステロン)というホルモンを取り上げた著書になります。DHEAとは、副腎や性腺で合成されるステロイドホルモンの一種で、男性ホルモンや女性ホルモンの原料になります。DHEAは、抗酸化作用や免疫力の維持、性機能の改善など、さまざまな効果があると言われています。DHEAは、加齢とともに減少するため、若返りやアンチエイジングに興味がある人に注目されています。この著書ではNMNがDHEAを増やすサプリメントとして紹介されていました。その理由としては、以前にご紹介した同志社で行われた臨床研究においてNMN摂取がDHEAが増加しており、その理由の仮説として、DHEA産生細胞のNAD+が増えて細胞機能が活性化したこと、糖化ストレスの軽減によりDHEA産生細胞内の老廃物が減ったことが挙げられていました。米国でのNMNの取り扱いに関しては、既報の通り2023年3月、Natural Products Association(NPA)とAlliance for Natural Health USAは食品医薬品局(FDA)に要望書を提出した後は進展がありません。FDAはNMNを医薬品として研究されていることを理由にサプリメントとしての販売を禁止する通知を出す前に、NMNを新規栄養成分(NDI)、すなわち栄養補助食品の添加物として認めていました。そのNDIについて、FDAは後に、NMNとMIB-626(メトロ・インターナショナル・バイオテック社が新薬として調査中のNMNの独自製剤)との関連はすぐには分からなかったと述べていますが、その対応に対して批判がされています。 FDAによるNMNのサプリメントとしての定義からの除外決定は、2022年に米国で推定2億8,020万ドルと評価されるNMN市場に甚大な悪影響を及ぼし始めているとの指摘もあります。FDAは最近の書簡で、栄養補助食品に含まれるNMNに関する市民請願について、実質的な決定に至っていない理由を "競合する省庁の優先事項 "を挙げており、上記要望書や下院議会での質問状に対して明確な回答を引き延ばしていますが、状況次第ではNPAやAlliance for Natural Health USAによる訴訟が準備されているとの情報もあります(参考1)。①指先から採取されるわずかな血液で血中のNAD+を高精度で測定できる手法が開発されました。それを元にNMNを30日間毎日500㎎経口投与した結果を測定すると血中NAD+がほぼ2倍になり、NMNを1,000mg投与すると血中NAD+がさらに30%増加することが示されました。②NMNを添加した温度感受性ハイドロゲルが糖尿病の皮膚創傷において細胞増殖や血管新生を通して治癒を促すことが示唆されました。③高血圧患者に1日800mgのNMNを6週間経口摂取させると、血圧が有意に低下するという研究が報告されました。以下それぞれの研究の詳細です。1.本研究では、NAD+の血液中における濃度が加齢や性別によってどのように変化するかを調べるために、5 μLの毛細血管血を使ってNAD+を迅速に測定できる自動化されたNAD+分析装置を開発したと報告しています。人間のNAD+の状態は個人差が大きく、低侵襲で低コストな測定法がないため、全血中のNAD+の基準値を確立したり、従来のNAD+サプリメントに対する反応が悪い人に対する個別化された治療法を開発したりすることが困難でした。著者らは、再結合型発光センサータンパク質と自動光学リーダーを用いて、毛細血管血からNAD+を測定することができる分析装置を開発しました。この装置の最小検出限界は0.5 μMであり、従来の高速液体クロマトグラフィーや質量分析法と同等の精度でNAD+を測定できることを実証しました。この装置を用いて、有酸素運動やNMNサプリメント(500mg、1000mg)摂取が全血中のNAD+を増加させることを示しました。また、50歳未満では男性の方が女性よりも平均的に高いNAD+を持っていることや、NAD+レベルの変動を調査した結果では100日間以上安定しており、NMNの継続的な経口投与と運動によってNAD+レベルを高めることができることが立証されました。表題:Fingerstick blood assay maps real-world NAD+ disparity across gender and age<地域>中国科学院深圳先端技術研究所<対象>人間<引用>Wang P, Chen M, Hou Y, Luan J, Liu R, Chen L, Hu M, Yu Q. Fingerstick blood assay maps real-world NAD+ disparity across gender and age. Aging Cell. 2023 Aug 28:e13965. doi: 10.1111/acel.13965. Epub ahead of print. PMID: 37641521.<URL>https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13965<注目ポイント>NMNやNAD+ブースターの研究において、体内・血中のNAD+の測定は必要不可欠です。高精度かつ簡便な本研究の手法が普及すると、よりNMN等の研究のハードルが下がり、様々なデータも集まるため非常に興味深い研究となっています。2.糖尿病における合併症の足潰瘍は、死亡率も高く、現行の治療法では重大な副作用や高額な費用、満足のいくような結果が得られないなど様々な課題があり、糖尿病性足潰瘍の治癒を安全かつ効果的に促進できる治療法の開発が急務となっています。従来、ドレッシング材は主に創傷を感染から守るための物理的バリアを確立するために使用されてきましたが、これらのドレッシング材には機能的な有効性が欠けていました。しかし近年創傷治癒を促進するため、抗菌性や組織再生特性を持つ化合物を組み込んだ機能性ドレッシング材が開発され、その有効性が高まっています。本研究ではNMNを添加した温度感受性ハイドロゲルを開発し、その効果を調べました。 その結果、細胞増殖、遊走、血管新生を促進したことを確認し、実際に糖尿病モデルマウスの皮膚創傷モデルにおいて、in-vivoでの有効性が証明されました。 NMNを添加した温度感受性ハイドロゲルは、簡便で経済的、効果的かつ安全な方法で糖尿病創傷の治癒を促進することができ、糖尿病創傷の治療に応用できる可能性が示されました。表題:Temperature-sensitive hydrogel dressing loaded with nicotinamide mononucleotide accelerating wound healing in diabetic mice<実施場所>中国上海市復旦大学生命科学院遺伝学研究所<対象>in vitro、糖尿病モデルマウス<引用>Yue Liang, Min Li, Yuan Tang, Jinlong Yang, Jing Wang, Yuqi Zhu, Huitong Liang, Qinru Lin, Yipen Cheng, Xinyi Yang, Huanzhang Zhu,Biomedicine & Pharmacotherapy,Volume 167,2023,115431,ISSN 0753-3322,https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115431.<URL>https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S07533322230122953.高血圧は、脳卒中、虚血性心疾患、腎疾患による850万人の死亡の原因となっており、公衆衛生上の大きな問題です。高血圧は一種の老化関連疾患として認められており、これまでのNMN摂取による老化の防止効果を鑑みると、治療法の一つとしての可能性が考えられます。本研究では、高血圧でNAD+のレベルがどのように低下するかを知るために、大動脈の内皮細胞で、NAD+を消費する酵素CD38のレベルを測定しました。CD38 はNAD+やNMNを分解する働きが知られています。その結果、高血圧でない健康な成人と比較して、高血圧患者ではCD38レベルが2倍以上高いことを発見しました。これらの結果は、高血圧患者の内皮細胞におけるCD38レベルの上昇が、NAD+レベルの低下に寄与していることを示唆すると本研究では考えました。そして、高血圧患者にNMNを毎日800㎎摂取して調査したところ、血圧が有意に低下し、血球NAD+濃度が43%上昇することを確認しました。表題:NAD+ exhaustion by CD38 upregulation contributes to blood pressure elevation and vascular damage in hypertension<実施場所>孫文大学第一附属病院、中国<対象>健康な被験者52人と新たに高血圧と診断された患者50人を含む102人、in vivo、in vitro<引用>Qiu Y, Xu S, Chen X, Wu X, Zhou Z, Zhang J, Tu Q, Dong B, Liu Z, He J, Zhang X, Liu S, Su C, Huang H, Xia W, Tao J. NAD+ exhaustion by CD38 upregulation contributes to blood pressure elevation and vascular damage in hypertension. Signal Transduct Target Ther. 2023 Sep 18;8(1):353. doi: 10.1038/s41392-023-01577-3. PMID: 37718359; PMCID: PMC10505611.<URL>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10505611/――以下、研究、トピックの詳細(翻訳)――<研究>1.Fingerstick blood assay maps real-world NAD+ disparity across gender and age要約ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)レベルは、様々な加齢関連疾患と関連しており、その薬理学的調節は加齢介入への潜在的アプローチとして浮上している。しかし、ヒトのNAD+動態は大きな不均一性を示している。迅速で低コストのアッセイがないため、全血NAD+ベースラインの確立や、特に従来のNAD+補充に対する反応が乏しい人々に対する個別化治療の開発が制限されている。ここでわれわれは、組換え生物発光センサータンパク質と自動光学リーダーを用いて、5μLのキャピラリー血液でNAD+を迅速に測定する自動NAD+分析装置を開発した。このアッセイの最小限の侵襲性により、実世界のNAD+動態の頻繁かつ分散的なマッピングが可能となった。我々は、有酸素スポーツとNMN補給が全血NAD+を増加させ、50歳以前は平均して男性の方が女性よりNAD+が高いことを示した。さらに、ヒトのNAD+ベースラインの100日間にわたる長期安定性を明らかにし、実世界のNAD+を調節する主な行動を特定した。<引用>Wang P, Chen M, Hou Y, Luan J, Liu R, Chen L, Hu M, Yu Q. Fingerstick blood assay maps real-world NAD+ disparity across gender and age. Aging Cell. 2023 Aug 28:e13965. doi: 10.1111/acel.13965. Epub ahead of print. PMID: 37641521. 2.Temperature-sensitive hydrogel dressing loaded with nicotinamide mononucleotide accelerating wound healing in diabetic mice要約糖尿病性足潰瘍は、糖尿病の一般的な合併症であり、患者のQOLに大きな影響を与え、医療制度に大きな経済的負担を強いている。しかし、現在使用されている治療法には様々な課題があり、従来から使用されているドレッシング材は機能的な有効性を欠いている。糖尿病の創傷治癒には酸化ストレスが重要な役割を果たしていると考えられている。そのため、抗酸化作用で知られるニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)は創傷治癒プロセスを促進する可能性がある。ここで、プルロニックF127とプルロニックF68に抗菌成分キトサンを混合して感温性複合ハイドロゲルを合成した。このハイドロゲルは、安定した構造、適切な固液相変化、ゆるやかな空隙率、徐放性、抗菌性、生体適合性などの良好な特性を示した。In vitroの実験では、NMNを担持した温度感受性ハイドロゲルは、細胞増殖、遊走、血管新生を効果的に促進し、抗酸化活性を示した。糖尿病の厚さの皮膚欠損モデルでは、NMNを負荷した温度感受性ハイドロゲル処理は、コラーゲン合成、血管新生を促進し、血管内皮成長因子とトランスフォーミング成長因子β1の発現を増加させることにより、創傷治癒を有意に促進した。まとめると、NMNを添加した温度感受性ハイドロゲルは、簡便で経済的、効果的かつ安全な方法で糖尿病性創傷の治癒を促進することができ、糖尿病性創傷の治療に応用できる可能性がある。<引用>Yue Liang, Min Li, Yuan Tang, Jinlong Yang, Jing Wang, Yuqi Zhu, Huitong Liang, Qinru Lin, Yipen Cheng, Xinyi Yang, Huanzhang Zhu,Biomedicine & Pharmacotherapy,Volume 167,2023,115431,ISSN 0753-3322,https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115431. 3.NAD+ exhaustion by CD38 upregulation contributes to blood pressure elevation and vascular damage in hypertension要約高血圧は内皮機能障害と動脈硬化を特徴とし、アテローム性動脈硬化性心血管系疾患の病因の一因となっている。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)は、基本的な生物学的過程に関与するすべての生きた細胞に不可欠な補酵素である。しかし、高血圧患者におけるNAD+レベルの変化と血圧(BP)上昇および血管障害との関連はまだ研究されていない。ここでわれわれは、末梢血単核球(PBMC)と大動脈の両方において、高速液体クロマトグラフィー質量分析法(HPLC-MS)で検出されるNAD+レベルの低下が高血圧患者に認められ、血管機能障害と並行していることを報告した。ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)サプリメントによるNAD+増強療法は、高血圧患者(NCT04903210)およびAngII誘発高血圧マウスにおいて、血圧を低下させ、血管機能障害を改善した。内皮細胞におけるCD38のアップレギュレーションは、NMNのバイオアベイラビリティを低下させることにより、内皮NAD+の枯渇をもたらした。炎症性マクロファージの浸潤と炎症性マクロファージ由来のIL-1β生成の増加は、JAK1-STAT1シグナル伝達経路を活性化することにより、CD38の発現上昇をもたらした。CD38のKO、CD38阻害剤投与、あるいはアデノ随伴ウイルス(AAV)介在による内皮CD38ノックダウンにより、AngII誘発高血圧マウスの血圧が低下し、血管機能障害が改善した。本研究により、内皮CD38の活性化と、それに続くマクロファージ由来IL-1β産生亢進によるNAD+分解の促進が、高血圧における血圧上昇と血管障害の原因であることが初めて示された。NAD+ブースト療法は、高血圧患者の管理のための新しい治療戦略として用いることができる。<引用>Qiu Y, Xu S, Chen X, Wu X, Zhou Z, Zhang J, Tu Q, Dong B, Liu Z, He J, Zhang X, Liu S, Su C, Huang H, Xia W, Tao J. NAD+ exhaustion by CD38 upregulation contributes to blood pressure elevation and vascular damage in hypertension. Signal Transduct Target Ther. 2023 Sep 18;8(1):353. doi: 10.1038/s41392-023-01577-3. PMID: 37718359; PMCID: PMC10505611. その他参考文献1.” FDA delays substantive response to NMN petition”, https://www.naturalproductsinsider.com/supplement-regulations/fda-delays-substantive-response-to-nmn-petition
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  • 2021.11.18.Thu

    Is the Enzyme eNampt the Future of Health and Longevity?

    Is the Enzyme eNampt the Future of Health and Longevity?

    Is the Enzyme eNampt the Future of Health and Longevity?A recent study out of Washington University School of Medicine in St. Louis has uncovered a compelling mechanism that could delay the inevitable and deleterious effects of aging. Previous research has determined that a decline in NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) is a major contributor to accelerated aging and chronic disease development. As NAD can reduce the effects of cellular aging, thereby reducing the risk of chronic disease and increasing lifespan, maintaining elevated NAD levels has become a goal of every longevity researcher, biohacker, and anti-aging enthusiast.While there are a couple of well-established ways to increase lifespan through elevated NAD levels in yeast and animal studies, the research team on this study has discovered a new method, using eNAMPT. In this article, we’ll discuss the initial findings, as well as what eNAMPT is and what you need to know about this anti-aging enzyme.NAD+ and NMN: A ReviewIt’s well known that NAD is necessary to fuel every cell in our body; however, levels of NAD decline with age. Also referred to as NAD+ when it’s in its oxidized form, this coenzyme is one we literally cannot live without. Other than fueling cellular metabolism, another crucial action of NAD+ is its ability to activate sirtuins, which are a family of proteins that slow down the aging process — so much so, that they are nicknamed the “longevity genes.” However, you can’t take NAD+ as a supplement, as it would break down in the digestive system before your cells were able to use it effectively. Therefore, its precursors are often used to boost NAD+ levels. The two leading NAD+ precursors are NMN (nicotinamide mononucleotide) and NR (nicotinamide riboside), both of which have been shown to increase NAD+ levels in cells and tissues.What is eNAMPT?Another lesser-known mechanism that boosts NAD+ levels is eNAMPT (extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase), another enzyme that is plentiful in youth but declines throughout the aging process. Researchers at the Washington University School of Medicine found that eNAMPT increases NAD+ levels primarily via its actions on the hypothalamus, which is the body’s control system for many crucial processes, including aging, thirst, hormonal balance, and the circadian rhythm. After being released from adipose tissue, eNAMPT travels to the brain and other tissues, where it internalizes into cells and produces NMN, which can then be converted into NAD+. Note that eNAMPT is one version of NAMPT; the other form is iNAMPT, indicating it is intracellular, while eNAMPT is extracellular. Both forms can synthesize NMN and are found in various tissues, including the skeletal muscle, brain, kidney, liver, and adipose tissue.Being extracellular, eNAMPT is carried by extracellular vesicles, or EVs, which are membrane-coated nanoparticles that function to deliver signals and molecules throughout the body. EVs are found circulating in the blood, which is what the researchers in this study used to increase eNAMPT in older mice.The eNAMPT StudyThe study, which was published in June 2019 in Cell Metabolism, aimed to determine if supplementing older mice with EVs containing eNAMPT was able to effectively boost NAD+ levels and improve markers of health and aging. Shin-ichiro Imai, MD, PhD, the research team isolated eNAMPT-containing EVs from the blood of young mice and supplemented them to aging mice. In an additional experiment, the researchers genetically engineered some of the mice to continue producing the higher, youthful levels of NAMPT in their adipose tissue as they aged.Compared to the control mice, the aging mice who received eNAMPT and the genetically engineered mice had overwhelmingly positive results, including improvements in:・Lifespan, which was extended by 16%・NAD+ production in the hypothalamus, hippocampus, pancreas, and retina・Endurance, measured through wheel-running activities・Sleep quality・Vision, through better functioning of photoreceptors in the eyes・Cognitive functioning, through increased NAD+ in the hippocampusInterestingly, there was a difference amongst sexes: Female mice with higher eNAMPT experienced longer lifespans and delayed aging symptoms for longer than male mice. Overall, however, the eNAMPT-supplemented mice were more youthful, energetic, and overall healthier than the control mice. These results are encouraging, as declines in energy, vision, and cognition are increasingly common age-related symptoms. Restoring these dysfunctions through the upregulation of eNAMPT could result in a healthier aging process.Longevity and eNAMPT Both forms of NAMPT are necessary components of the NAD salvage pathway, an internal recycling program that produces NAD+ from unused forms of niacinamide (also known as nicotinamide or NAM), including NMN and NR. After the body uses a molecule of NAD+, the leftover component is NAM. The NAD salvage pathway reuses it to create more NAD+ and is dependent on the activity of NAMPT. Thus, NAMPT is thought to be the enzyme responsible for controlling NAD+ levels in the body. Maintaining eNAMPT expression is linked to increased longevity and improved health outcomes. Because the hypothalamus is partially controlled by eNAMPT, a decline in eNAMPT levels may lead to hypothalamic dysfunction, which accelerates the aging process.As eNAMPT levels decrease, NAD+ would also diminish, leading to the underactivation of sirtuins, the longevity-regulating proteins.How to Upregulate eNAMPTSimilar to NAD+, there are no supplements of eNAMPT. However, there are a few ways to activate and upregulate the production of both forms of NAMPT. Although NMN does not convert into eNAMPT, NMN does directly enter cells and convert into NAD+. Through the NAD salvage pathway, any unused components of the NAD+ molecule could be recycled, thus continuing the feedback loop and providing additional fuel to maintain the production of NAD+.In some research, resveratrol and anthocyanidins have been shown to increase NAMPT levels, both of which are found in red grape skins. Anthocyanidins are polyphenols that function as antioxidants and are found in plants with red, blue, or purple pigments.In addition to supplements, some lifestyle interventions that can increase eNAMPT. Fasting or caloric restriction can upregulate eNAMPT, as well as sirtuin function and mitochondrial efficiency. Exercise has also been found to increase eNAMPT expression in the skeletal muscle. Key TakeawayA recent study discovered that the enzyme eNAMPT could effectively increase NAD+ levels in mice; NAD+ contributes to health and longevity when its levels are maintained throughout the aging process. In the study, aging mice who received blood with eNAMPT from young mice saw significant improvements in lifespan, cognition, endurance, vision, and sleep quality.Although no eNAMPT supplement exists, fasting, exercise, and resveratrol supplementation may boost levels naturally.
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